肿瘤免疫近几年备受医药行业热捧，自2017年以来，PD-1免疫检查点抑制剂疗法引爆肿瘤治疗市场，一路横扫多个适应症，并一举拿下数十亿美元的销售额。同样，CAR-T免疫细胞疗法也相继获得FDA批准，并被纳入美国医保体系。免疫治疗正如火如荼的进行着，在PD-1/PD-L1检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法取得骄人成绩，我们有理由相信免疫疗法将会在未来彻底的解决肿瘤对人类生命的威胁，其中肿瘤新抗原疗法可能是癌症免疫治疗的下一个热点。
肿瘤免疫治疗旨在通过激活或重新激活免疫系统，杀死或控制癌细胞。每一种临床上可检测到及临床相关肿瘤均可通过免疫系统消除。微小癌症一旦形成，其表达的异常蛋白将产生所谓的“新抗原”，该新抗原可以被免疫系统识别。肿瘤通过该过程被编辑，可能在此时被消除，即所谓的免疫监视。有些肿瘤可以进入免疫系统的平衡状态。如果这种平衡受到年龄，疾病或医源性病因干扰，肿瘤可以逃脱并逃避免疫控制。肿瘤免疫治疗尝试在许多方面纠正免疫逃逸机制，但是肿瘤细胞逃避免疫系统的关键机制可能是负性免疫检查点信号传导。癌症相关免疫检查点包括CTLA-4，PD-1/PD-L1等。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点对于肿瘤免疫逃逸非常重要，因此免疫检查点抑制剂相关设计如雨后春笋般迅速展开。许多免疫检查点抑制剂已经应用于临床实践，多种药物正处于临床试验和早期研发阶段。目前，免疫检查点信号传导调控主要集中于负性调控分子，检查点抑制剂作用机制相对简单。检查点被激活时，免疫系统处于平衡状态。如果肿瘤细胞增加检查点信号，免疫系统会被抑制。应用抗体阻断CTLA-4，PD-1/PD-L1信号传导通路可以纠正这种平衡，使得免疫系统能够重新建立对肿瘤的控制。
Ipilimumab（Yervoy®）是第一类检查点抑制剂，可阻断负调控检查点CTLA-4。细胞内CTLA-4分子表达于T细胞表面时，CTLA-4与B7结合，关闭T细胞活化。Ipilimumab与CTLA-4结合并抑制CTLA-4和B7结合。这意味着T细胞仍然被激活。Ipilimumab作用部位仍不明确，但可能有助于扩大肿瘤和远处淋巴结免疫应答。Tremelimumab是另一种抑制CTLA-4检查点蛋白的抗CTLA-4抗体。这两种抗体的活性和副作用可能类似。Pembrolizumab（Keytruda®）和nivolumab（Opdivo®）是抗PD-1抗体，可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2结合。PD-L1在癌细胞上过表达，从而被癌细胞利用逃避免疫系统的杀伤作用。Atezolizumab，avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗体，可以阻断PD-L1与PD-1结合。PD-L1抗体的活性和副作用可能相似，但相较于PD-1抗体，可能疗效欠佳，但毒性较低。目前正在研究检查点抑制剂组合以及免疫检查点与其它抗癌药物组合的疗效。例如，ipilimumab和nivolumab组合使黑素瘤和肾细胞癌患者明显获益。
肿瘤新抗原的疫苗
基于肿瘤新抗原的疫苗，是一种真正的个性化治疗方案。癌细胞在快速生长和增殖过程中，往往来不及修复DNA在复制过程中出现的错误，因此会出现许多新的突变蛋白，称之为肿瘤新抗原。这些新抗原是癌细胞特有的，因此成为了区分癌细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序寻找每个患者特有的突变，才能做到真正的对症下药，制造出个性化癌症疫苗。
去年年7月，分别来自哈佛大学Dana-Farber癌症中心（Catherine Wu团队）和德国美因茨大学（Ugur Sahin团队）的两个团队采用新抗原（Neoantigen）技术分别进行了小型临床试验，取得了良好的效果。这让新抗原（Neoantigen）这一最前沿的抗肿瘤技术展现在世人面前。
哈佛大学团队为每位患者制造了包括13-20种不同的含有新抗原的多肽片段疫苗，然后在6位有高复发风险的黑色素瘤患者身上开展了临床试验。数据显示，60％的多肽在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这6位患者中，4位患者在接受疫苗两年后没有出现复发迹象。另外2名患者出现了复发迹象，但是在接受了PD-1抗体药物治疗后获得了完全缓解。
德国美因茨大学团队使用了RNA疫苗，他们为每位患者制造了含有不超过10种不同的编码新抗原的RNA片段，并在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。这些RNA片段中也有60％在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这13位患者中，8位患者在接受疫苗后一年内没有出现复发迹象，其他5名患者在接受疫苗时肿瘤已经出现扩散，其中2名患者在接受疫苗后肿瘤缩小，另外1名患者在接受PD-1抗体药物后得到完全缓解。
详情请访问 http://www.jiyin.org/
*最终解释权归善生实业有限公司所有
